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临床医学前沿 04:类风湿疾病的抗体药,阿达木单抗

挚馨健康 XIN HEALTH 编辑团队 2022-03-24 15:27:15 发布

咱们今天讲一种药——阿达木单抗。这种药物,2003年首先在美国上市,用于治疗类风湿关节炎。药,是老药了,但是每过一段时间,就有一个新适应症获批。到现在,全球一共审批了19种适应症。

为什么一个药可以治这么多病呢?

为了讲透这个问题,我专门走访了北京大学第三医院风湿科的姚中强教授,给你带来了今天的报告。

为了帮助你理解这种药,报告的第一点,我得再详细说一下这种药的新进展——阿达木单抗最近一次在中国获批是2021年4月23号,用于治疗6岁及以上的儿童克罗恩病。

克隆恩病是一种顽固的消化系统疾病,会引起慢性腹泻、食欲减退和营养障碍。而临床研究显示,阿达木单抗可以减轻儿童克罗恩病的症状。这是阿达木单抗在中国获批的第8个适应症,也是第3个儿童适应症。

这是中国的情况,再看全球的。截止到2021年11月,阿达木单抗在全球范围审批的适应症有19种,包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、化脓性汗腺炎等,涉及到消化科、骨科、皮肤科、儿科、眼科等。用得这么广,以至于很多人已经忘记了——这个药,第一个用的科是风湿科,第一个获批的适应症是类风湿关节炎。

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说到类风湿关节炎,就不能不提咱们今天的第二点——过去,绝大多数病人会因为类风湿而关节毁损,失去劳动力。类风湿也被称为“不死的癌症”。

其实,每次提到类风湿,我都会想起我的姥姥。在我的记忆里,姥姥是最疼我的人。每次回老家,她都会高兴地走来走去,把最好吃的拿出来,然后点火,做饭。我对她最深的回忆是,从我有记忆开始,她的手指上就缠满了胶布。她说,疼。后来,关节变形。等她最后病重躺在床上的那天,她的双手指关节上缠满了各种颜色的胶布。

这其实就是类风湿关节炎。这种病会让人的关节肿、疼、僵硬,治疗不及时还会关节变形、失去劳动力。全球最新的患病率数据是0.5-1%,咱们国家是0.42%。换句话说,中国目前有500万左右的类风湿病人。

姥姥病重的那一年,是上世纪90年代。当时,中国类风湿治疗还没有特效药,很多人用各种土法、秘方,吃着止疼片。但是,70%的人会在两年内出现关节被侵蚀、破坏的现象,5-10 年的致残率是 60%,发病 30 年的致残率高达 90%。

但另一方面,在阿达木单抗出现之前,人类对类风湿的治疗经历了一个漫长无助的历史。这就是我们要了解的第三点。

第一个可以缓解疼痛的药是1897年德国拜耳公司开发的阿司匹林。后来,很多类风湿患者就靠阿斯匹林止疼。

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1949年,美国梅奥诊所开始用糖皮质激素治疗类风湿。糖皮质激素可以快速压制免疫系统,减轻疼痛和肿胀,但是没法阻止关节被破坏。也就是说,病人该残疾还是会残疾。而且长期大量使用激素,又带来了血糖升高、肥胖、高血压、骨质疏松的副作用。

1988年,我们有了第一个能延缓类风湿进展的药物甲氨蝶呤。直到今天,甲氨蝶呤还是治疗类风湿的基础用药。但是,这个药也有问题——只对大约三分之一的人有效,而且起效非常慢。往往等起效了,很多人的关节也残了。

直到2003年,阿达木单抗一出现,立刻解决了类风湿缺少好药的困局。其实,病人对好药的要求并不高,第一,不疼;第二,别残疾,就行了。临床试验表明,阿达木单抗可以快速减少肿胀和疼痛的关节数目,降低炎症指标。一项长达10年的临床试验显示,患病时间不超过2年的病人及时用上阿达木单抗,十年后,无残疾的病人比例可以达到60.6%,而对照组只有39.5%。

为什么对类风湿病有效

你肯定会好奇了,为什么它的效果这么好?它和以前的药有什么区别呢?哎,这就是今天的第四点——阿达木单抗对类风湿的效果好,本质原因是“精准”两个字。

以前,类风湿发病机制不清晰,只知道是自身免疫问题,大水冲了龙王庙,免疫系统把人体自己的组织和细胞错当成敌人,不停的攻击,于是就发生了炎症。所以,治疗类风湿就是抑制免疫,无论是糖皮质激素还是甲氨蝶呤,都是抑制人体免疫,缓解炎症。但这么眉毛胡子一把抓,很麻烦——用量小了,效果不好;用量大了,免疫系统的所有环节都被过度压抑,副作用又太大。

而阿达木单抗,带来了精准治疗的时代。当然,这首先依赖于,对类风湿发病机制的理解得越来越透彻。我们发现,虽然参与类风湿慢性炎症过程的炎症因子有很多,但其中有一个关键元凶——肿瘤坏死因子-α(TNF-α),它会引起炎症,导致骨破坏和关节畸形。于是,阿达木单抗就对肿瘤坏死因子-α进行点对点的打击。本质上,它是一种抗体,进入人体后会特异的和肿瘤坏死因子-α这个抗原牢牢结合在一起,结合后,肿瘤坏死因子-α就不能再去祸害健康细胞了。

其实,针对肿瘤坏死因子的抗体药,阿达木单抗之前有,之后也有;针对其他炎症因子,比如IL-1、IL-6的抗体药,阿达木单抗之后也有。但阿达木单抗是最具有代表性的,以它为代表的这类药,被统称为“类风湿的生物制剂”。

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好,说完了第四点,咱们再说第五点——有了阿达木单抗这类生物制剂后,类风湿的临床治疗出现了三个变化。

首先,目标变了。以前,只能止疼消肿;而在今天,治疗目标转变成了缓解病情、阻止骨破坏,改善患者的生活质量。

其次,策略变了。以前只能加大用药量,或者各种药反复搭配;现在有了新药,策略就成了早期强化,越早实现治疗目标,病人的关节就保护得越好。

最后,研发方向变了。阿达木单抗的成功,刺激了大量药厂和资金进入类风湿这个领域。除了生物药之外,还出现了靶向药。现在看来,小分子靶向药副作用小,效果理想,而且能口服,更方便,是未来很好的发展方向。

为什么一个药多治的科学基础

刚才说的都是类风湿,回到开头的问题:到今天,全球审批的阿达木单抗的适应症多达19个,一种药怎么能治这么多病呢?这其实是我要说的第六点:只要找到复杂疾病发病环节中共同的关键点,就可以实现异病同治。

虽然这19类疾病名字不同,确切的发病机制不同,临床表现不同,甚至被人为的划到了不同的科室。但所有这19种病都和患者自身的免疫紊乱相关,所有这19种病的发病环节中都有一个共同的、关键的罪魁祸首——肿瘤坏死因子-α。

而阿达木单抗就是精准针对肿瘤坏死因子-α的,既然它能阻断类风湿病人体内的肿瘤坏死因子,当然就也能阻断其他疾病患者体内的肿瘤坏死因子-α。于是,就做到了一个药治多种病。

沿着这条思路,就有了我们要说的第七点:阿达木单抗的出现,让我们对药物和疾病的关系有了新理解——一种病,甚至不同的疾病,能出现什么药,治疗效果好不好,不能靠偶然所得,而是得从宏观到微观,从笼统到精准。

现代医学的进步,让我们对各种疾病的发病机制理解得越来越深入,越来越微观。而当微观研究找到了不同疾病共同的靶点之后,异病同治就有了科学基础。

其实,除了阿达木单抗之外,精准医学让很多药都做到了一种药治疗多种病。

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比如,另一种针对肿瘤坏死因子的靶向药——英夫利昔单抗,最开始也是治疗类风湿关节炎,但今天,已经扩大到了治疗白塞氏病、川崎病、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、结肠炎、克罗恩病等10多种自身免疫性疾病。

再比如,癌症免疫治疗药物keytruda,在中国已经审批可以治疗8种癌症。最近一次审批是2021年9月3日,用于治疗食管癌。以前审批过的癌症,包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌等等。对于宫颈癌的治疗,大概率也会很快获批。这些癌症的特征都是免疫细胞没能识别出癌细胞,而keytruda可以精准松开免疫细胞的“刹车”,给免疫细胞松绑,让它们去识别、杀伤癌细胞。同样实现了一个药治多种病。

一句话,异病同治,是精准医疗深化发展的结果。

最后,可能还有些人对阿达木单抗的使用感兴趣,我就再多说一点,也就是今天的第八点——过去,阿达木单抗价格昂贵;但随着咱们政府谈判和纳入医保,它的价格已经大大降低。

2012年,阿达木单抗的销售额高达92.65亿美元,第一次荣登全球“药王”;到了2020年,销售额已经接近200亿美金,连续9年蝉联全球“药王”称号。一款药的销售额这么高,一是适应症广,用的人多,二是有专利保护,再有就是它真的贵。

在2019年纳入医保之前,中国阿达木单抗的价格是7586元一支,病人一年的费用高达20万元。有几个人能用得起呢?不过好消息是,2019年12月纳入医保后,它的价格降低到了1290元一支,降幅达83.02%,而且医保还可以再报销70%,患者只需自付387元。越来越多的中国人用得起这种药了。

总结

阿达木单抗可以精准打击肿瘤坏死因子-α,而肿瘤坏死因子-α又是类风湿、强直性脊柱炎、牛皮癣、克罗恩病等一系列免疫系统疾病的罪魁祸首,所以阿达木单抗不仅可以治疗类风湿,其他适应症也越来越多。

一药多治,是精准医疗发展的结果。

 

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